利用風(fēng)險評估策略建立復(fù)雜樣本雜質(zhì)分析方法

這些問題可簡單地概括為：

“有多少"、“是什么"、“在哪兒"。

我們不僅關(guān)心“有多少"雜質(zhì)、“是什么"雜質(zhì)，還想知道雜質(zhì)“在哪兒"。

而現(xiàn)行的分離方法開發(fā)與評價方式很難對這些問題給出答案，針對這一空白，下文將HPLC分離方法與對雜質(zhì)譜的認(rèn)知相關(guān)聯(lián)，基于風(fēng)險分析的原理，提出評價復(fù)雜樣品HPLC分析體系的新策略——“四象限"策略。

第一象限代表：被檢出的已認(rèn)知雜質(zhì)

第二象限代表：被檢出的未知雜質(zhì)

第三象限代表：未檢出的未知雜質(zhì)

第四象限代表：未檢出的已認(rèn)知雜質(zhì)

分析對象的復(fù)雜性，決定了HPLC分離條件優(yōu)化的必要性。

“四象限"策略要求對現(xiàn)有的分離條件進(jìn)行優(yōu)化，擴(kuò)大第一、二象限的范圍，再對方法的雜質(zhì)檢出能力進(jìn)行評價。處于四個象限中的雜質(zhì)具有不同意義，需采取不同的分析策略，以深入了解分析方法與雜質(zhì)譜的關(guān)系。

第一象限表征方法對已認(rèn)知雜質(zhì)的檢測能力。

利用紫外光譜、質(zhì)譜裂解情況、色譜保留規(guī)律、降解規(guī)律等多種信息確認(rèn)色譜圖中的已認(rèn)知雜質(zhì)。

第二象限表征分析方法對未知雜質(zhì)的檢出能力。

根據(jù)質(zhì)譜裂解、降解規(guī)律、色譜保留規(guī)律、紫外光譜等多種信息推測未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，可以逐步深化對藥品雜質(zhì)譜的認(rèn)識。此外，理論上，人們存在認(rèn)知盲點(diǎn)，雜質(zhì)未知同時也未被方法檢出，這就是第三象限表征的情況。

第三象限表征的未知雜質(zhì)包括目前樣品中不存在的新雜質(zhì)，以及目前在樣品中客觀存在，但從未被人們發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)。

前者體現(xiàn)出人們對雜質(zhì)譜的認(rèn)知盲點(diǎn)，即我們無法保證目前的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時不可能出現(xiàn)從未遇過的新雜質(zhì)；后者體現(xiàn)人們對分析方法認(rèn)知的盲點(diǎn)，即我們不能肯定目前的分析方法可以檢出樣品中客觀存在的全部雜質(zhì)，或當(dāng)檢測方式改變或采用分離機(jī)制不同的其他分離手段時不會發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)。

如果已認(rèn)知雜質(zhì)在HPLC色譜系統(tǒng)中未被檢出，就構(gòu)成了第四象限。應(yīng)進(jìn)一步探尋雜質(zhì)未被檢出的具體原因：該雜質(zhì)是在樣品中不存在或是方法的缺陷。

第三象限雜質(zhì)表征的是人們認(rèn)知的盲點(diǎn)，在現(xiàn)有階段無法評價，因此在雜質(zhì)譜控制中是風(fēng)險的來源。我們可以通過強(qiáng)化對雜質(zhì)譜的持續(xù)認(rèn)識，優(yōu)化雜質(zhì)分離方法提高檢出能力來減少此部分雜質(zhì)的比例，促進(jìn)第三象限雜質(zhì)向第二、四象限轉(zhuǎn)移。也可以通過開發(fā)互補(bǔ)分離方法，全面評價分析對象中含有的所有雜質(zhì)。“四象限"策略體系，期望雜質(zhì)存在于第三象限中的可能性越小越好。

下期我們將詳細(xì)介紹基于風(fēng)險評估的“四象限"策略體系的構(gòu)建，關(guān)注月旭科技公眾號，我們將持續(xù)分享藥物雜質(zhì)譜分析技術(shù)相關(guān)內(nèi)容。公司提供超出客戶期望的高品質(zhì)創(chuàng)新產(chǎn)品和服務(wù)，致力于為客戶創(chuàng)造價值。